När mellanstadieeleven Emily Elizabeth (Darby Camp) träffar en magisk djurräddare (John Cleese) som ger henne en liten röd valp, förväntar hon sig inte att vakna och hitta en gigantisk hund på över tre meter i sin lilla lägenhet i New York City. Medan hennes ensamstående mamma (Sienna Guillory) är borta med jobbet, drar Emily och hennes roliga men impulsiva farbror Casey (Jack Whitehall) ut på ett New York-äventyr som kommer att få dig att sitta på helspänn. Clifford, baserad på den älskade karaktären från Scholastic Books, kommer att lära världen hur man älskar stort!