Historien följer kameleonten Rangos komiska och livsförändrande resa. Rango lever ett liv i trygghet som ett vanligt husdjur hemma hos en vanlig familj. Samtidigt lider han av en stor identitetskris. För hur högt kan man egentligen sikta när hela ens liv består av att smälta in? När Rango av en händelse hamnar i den sandiga, pistoltäta byn Dirt - en laglös utpost bebodd av öknens mest sluga och originella varelser - inser den allt annat än modige ödlan att han plötsligt sticker ut ur mängden. Välkomnad som stans sista hopp tvingas han ta sig an sin nya roll som dess nya sheriff och efter en kanonad av actionfyllda situationer och möten börjar Rango bli den hjälte han en gång i tiden endast drömde om att vara.