Superspionen Lance Sterling (Will Smith) och vetenskapsmannen Walter Beckett (Tom Holland) är varandras raka motsatser. Lance är charmig och smidig. Walter är? det inte. Men vad Walter saknar i sociala färdigheter väger han upp med smarta uppfinningar som Lance använder under sina episka uppdrag. En oväntad vändning gör dock att Walter och Lance tvingas förlita sig på varandra på ett helt nytt sätt. Om det udda paret inte kan lära sig samarbeta är hela världen i fara.